Ezetimibe en simvastatine na acuut coronair syndroom: de IMPROVE-IT studie

Recent verschenen in The New England Journal of Medicine de resultaten van de IMPROVE-IT studie[1] met bijbehorend editoriaal. Deze studie, die voorgesteld werd op het congres van de American Heart Association in november 2014, werd reeds besproken in een “Goed om te weten”-bericht in de Folia van april 2015 omwille van de ruime aandacht die ze kreeg in de medische wereld.

De volledige publicatie bevestigt de reeds eerder beschikbare gegevens: toevoegen van ezetimibe 10 mg daags aan simvastatine 40 mg daags leidt na 7 jaar behandeling tot een beperkte daling van het aantal cardiovasculaire events (32,7 versus 34,7%), maar verlaagt de mortaliteit niet.

Enkele commentaren

– De lagere incidentie van cardiovasculaire events met ezetimibe is, hoewel statistisch significant, vanuit klinisch oogpunt bescheiden. Het primaire eindpunt was een uitgebreid samengesteld eindpunt (cardiovasculaire mortaliteit, acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident, instabiele angor met nood aan heropname en coronaire revascularisatie) en de opvolgingsduur was zeer lang. De NNT bedraagt 50 over 7 jaar: 50 patiënten moesten gedurende 7 jaar behandeld worden met ezetimibe om één extra event te vermijden. Noch de totale noch de cardiovasculaire mortaliteit was significant gedaald met ezetimibe. Ongewenste effecten, waaronder ook spierproblemen en kanker, verschilden niet significant.

– De studiepopulatie is een sterk geselecteerde populatie. Het betrof patiënten met gekend hoog cardiovasculair risico, bovendien een recent coronair syndroom en tevens relatief lage LDL-cholesterolwaarden bij de start van de studie (50-100 mg/dl in geval van voorafgaande lipidenverlagende behandeling en 50-125 mg/dl bij patiënten die tot dan geen hypolipimiërende middelen namen). De resultaten van deze studie zijn dus niet extrapoleerbaar naar patiënten met een lager cardiovasculair risico, noch naar patiënten met sterk verhoogde LDL-waarden.

– Bij aanvang van de studie bedroeg het LDL-cholesterol in beide behandelingsgroepen gemiddeld 94 mg/dl; na 7 jaar was het LDL-cholesterol gedaald tot 54 mg/dl met ezetimibe + simvastatine en tot 70 mg/dl met simvastatine alleen. De sterkere daling van het LDL-cholesterol bij patiënten behandeld met ezetimibe wordt door sommigen, ook door de auteurs van het editoriaal in N Engl J Med, beschouwd als het definitieve bewijs voor de hypothese dat reductie in LDL-cholesterol een goede merker zou zijn voor daling van het cardiovasculaire risico. Een oorzakelijk verband tussen verminderd LDL-cholesterol en verminderd cardiovasculair risico is echter niet aangetoond, en evenmin kan zo maar gesteld worden dat (toekomstige) geneesmiddelen die het LDL-cholesterol verlagen een gunstige invloed zouden hebben op het cardiovasculaire risico.

– De studie vertoont een aantal methodologische beperkingen: de studie-uitval was hoog en in de loop van de studie werd het studieprotocol op een aantal punten (studieduur, vereist aantal deelnemers) aangepast.