Waarom moet foliumzuur toegevoegd worden aan methotrexaat bij de behandeling van reumatoïde artritis?

Methotrexaat is het eerste csDMARD (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug) dat laaggedoseerd gebruikt wordt in de behandeling van reumatoïde artritis. Hoewel minder dan bij hoge doses zoals gebruikt in de oncologie, geeft methotrexaat ook bij de lage doses ongewenste effecten, zoals bijvoorbeeld nausea, braken, abdominale pijn, mondulcera, gestoorde levertesten en beenmergdepressie (zie Repertorium 9.2.1 en 13.1.2.1.). 7 tot 30% van de patiënten stopt hierdoor de behandeling in het eerste jaar¹. Hoewel het risico de eerste 6 maanden van de behandeling iets hoger is, blijft het risico op eender welk ongewenst effect bestaan, waardoor langdurige monitoring nodig is (zie Folia “De behandeling van reumatoïde artritis: wat je als huisarts of apotheker moet weten”). Door het toevoegen van foliumzuur aan een methotrexaat behandeling vermindert het risico op deze ongewenste effecten, waardoor er minder patiënten afhaken, terwijl de werkzaamheid van methotrexaat behouden blijft.

Hoewel de beschikbare studies niet toelaten een optimale dosis te bepalen door het gebruik van verschillende doseringsschema’s, wordt in de meeste bronnen 5 à 10 mg foliumzuur éénmaal per week aangeraden, dit een dag na de methotrexaatinname. Een alternatief is 1 mg dagelijks, behalve op de dag van de methotrexaatinname. Foliumzuur moet worden gegeven zolang de behandeling met methotrexaat duurt.  
De chemische structuur van methotrexaat lijkt op die van foliumzuur. Hoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is, weet men dat methotrexaat enkele belangrijke folaat-afhankelijke metabole stappen inhibeert. Hierdoor ontstaat een folaatdeficiëntie. Het is waarschijnlijk dat sommige ongewenste effecten van methotrexaat gelinkt zijn aan dit folaat-antagonisme, wat de toediening van foliumzuur rechtvaardigt in een dosering die hoog genoeg is om deze deficiëntie tegen te gaan.
Of de toediening van foliumzuur op de dag van de methotrexaatinname interfereert met de gastro-intestinale absorptie blijft een controverse. Om dit mogelijke effect te ontwijken raadt men dus aan om foliumzuur in te nemen minstens 1 dag voor of na de inname van methotrexaat.

Bron

1 Bramley D., What dose of folic acid to use with methotrexate in rheumatoid arthritis? Drugs and therapeutics bulletin, july 2021, vol 59 (7). DOI: 10.1136/dtb.2020.000061