De JAK-inhibitor tofacitinib (Xeljanz®) werd 5 jaar geleden gecommercialiseerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij falen of intolerantie van andere behandelingen (zie 9.2. Chronische artritis en Folia oktober 2020).

– De indicatie werd uitgebreid naar andere vormen van artritis en colitis ulcerosa.
– Ernstige ongewenste effecten (zie “lees meer”) hebben geleid tot beperkingen rond het voorschrijven van JAK- inhibitoren.
– Tofacitinib werd ook als siroop goedgekeurd, een meerwaarde bij de pediatrische indicaties.

Nieuwe indicaties
Reumatologische aandoeningen
Tofacitinib heeft volgens de SKP als indicatie de behandeling van arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en juveniele idiopathische artritis (JIA) na falen van eerdere behandelingen. De goedkeuring van tofacitinib voor deze nieuwe indicaties is gebaseerd op placebogecontroleerde studies waarvan de resultaten samengevat zijn in de SKP. Naast de tabletvorm werd tofacitinib als siroop goedgekeurd voor de indicatie JIA.
Colitis ulcerosa
Tofacitinib heeft volgens de SKP als indicatie de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassenen na falen van een conventionele behandeling of een biologisch geneesmiddel. De goedkeuring is gebaseerd op drie RCT’s (zie “lees meer”).

Andere onderzochte indicaties (niet vergund)
Tofacitinib werd onderzocht voor de behandeling van pneumonie bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19.1 De “levende” WHO richtlijn suggereert tofacitinib niet te gebruiken bij patiënten met ernstige of kritieke COVID-19.2 Tegelijkertijd geeft de WHO-richtlijn (versie maart 2023)  en de Belgische leidraad voor de medicamenteuze behandeling van COVID-19 (versie juli 2023) een plaats aan tofacitinib bij deze patiënten wanneer baricitinib en IL-6 inhibitoren niet beschikbaar zijn. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op lage certainty of evidence.

Veiligheid
– Studies met tofacitinib wijzen op een hoger risico op ernstige infecties, cardiovasculaire events, veneuze trombo-embolie, kanker en mortaliteit vergeleken met de TNF-inhibitoren (zie “lees meer”). Het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) beschouwt dit als een klasse-effect en beveelt aan JAK-inhibitoren alleen voor te schrijven aan bepaalde patiënten wanneer er geen geschikte alternatieven zijn: zie Folia december 2022.
– Er zijn meldingen van hypoglykemie bij patiënten die medicatie voor diabetes krijgen en van retinale veneuze trombose.3 Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.

Colitis ulcerosa

Werkzaamheid
De medicamenteuze behandeling van colitis ulcerosa bestaat uit 2 fasen: een inductiebehandeling om de ziekte in remissie te brengen en vervolgens een onderhoudsbehandeling.

  • Tofacitinib als inductiebehandeling werd onderzocht in 2 studies bij patiënten met matig tot ernstige colitis ulcerosa na falen van minstens 1 conventionele behandeling zoals corticosteroïden, immuunmodulatoren en/of een TNF-remmer.4 In beide studies bereikte een hoger percentage van de patiënten die werden behandeld met 2×10 mg tofacitinib het primaire eindpunt remissie (gebaseerd op de totale Mayo score). Eén studie vond 18.5% remissie in de tofacitinib-groep versus 8,2% in de placebogroep, de andere 16.6% versus 3.6%.

  • Patiënten die een respons hadden op de inductiebehandeling werden opnieuw gerandomiseerd in een vervolgstudie die een onderhoudsbehandeling met tofacitinib onderzocht.(4) Meer patiënten op 2×5 mg of 2×10 mg tofacitinib bereikten remissie vergeleken met placebo na 52 weken behandeling: respectievelijk 34,3%, 40,6% en 11,1%.

Veiligheid

  • In de studies waar inductiebehandeling werd onderzocht, kwamen (ernstige) infecties vaker voor met tofacitinib dan met placebo.

Veiligheid: de Oral surveillance studie

De Oral surveillance studie heeft geleid tot beperkingen in het voorschrijven van JAK-inhibitoren5:

  • In deze noninferioriteitsstudie werden 4 362 patiënten met actieve reumatoïde artritis ondanks methotrexaat gerandomiseerd naar 2×5 mg of 2×10 mg tofacitinib of een TNF-remmer. Patiënten ouder dan 50 jaar met minstens één extra cardiovasculaire risicofactor werden geïncludeerd. De co-primaire eindpunten waren majeure cardiovasculaire complicaties (MACE, major adverse cardiovascular events) en kanker (excl. niet-melanoom huidkanker).

  • Vijf jaar na de start van de studie werd de dosering verminderd van 2×10 mg naar 2×5 mg tofacitinib, omdat er meer longembolen optraden in de groep op 2×10 mg tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. Daarnaast was de mortaliteit hoger in de groep op 2×10 mg tofacitinib vergeleken met 2×5 mg tofacitinib of een TNF-remmer.

  • Na een mediane follow-up van 4 jaar was het risico op MACE hoger in de tofacitinib-groep (beide doseringen) vergeleken met de groep op TNF-remmers (3,4% versus 2,5%). Noninferioriteit voor MACE werd aangetoond voor 2×10 mg tofacitinib vergeleken met 2×5 mg. Dit was niet het geval wanneer er geen rekening werd gehouden met de gegevens bekomen na de omschakeling van 2×10 mg naar 2×5 mg na 5 jaar wegens de eerder vermeldde verhoogde mortaliteit en risico op longembolen. Het ging bij tofacitinib vooral om niet-fataal myocardinfarct en bij TNF-remmers om niet-fatale beroerte.

  • Na een mediane follow-up van 4 jaar was het risico op kanker hoger in de tofacitinib-groep (beide doseringen) vergeleken met de groep op TNF-remmers (4,2% versus 2,9%). Noninferioriteit voor het risico op kanker werd aangetoond voor 2×10 mg tofacitinib vergeleken met 2×5 mg.

  • Het risico op MACE en kanker was hoger bij patiënten ouder dan 65 jaar vergeleken met patiënten jonder dan 65 jaar.

  • Opportunistische infecties (vooral herpes zoster), herpes zoster (ernstig en niet ernstig) en niet-melanoom huidkanker kwamen meer voor bij patiënten op beide doseringen van tofacitinib dan op een TNF-remmer.

Referenties

1 Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;385(5):406-415.
2 Update to living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ 2023;380:p692
3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-conclusion/xeljanz-h-c-psusa-00010588-202111-epar-scientific-conclusions-grounds-variation-terms-marketing_en.pdf
4 Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al.Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1723-1736.
5 Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326.