Stopzettingen en onderbrekingen van commercialisatie: mesterolon, folcodine, temsirolimus, Vitex agnus-castus
• paracetamol + ibuprofen
• rimegepant
• aangepast mRNA-COVID-19-vaccin tegen Omicron BA.4-5
Nieuwigheden in de specialistische geneeskunde
• andexanet alfa
Stopzettingen en onderbrekingen van commercialisatie (>1 jaar)
• mesterolon
• folcodine
• temsirolimus
• Vitex agnus-castus
Andere wijzigingen
• Medische noodprogramma’s en programma’s voor gebruik in schrijnende gevallen
: geneesmiddelen waarvoor bijkomende “risicobeperkende activiteiten” (Risk Minimization Activities: RMA) werden opgelegd door de overheid die de vergunning voor het in de handel brengen toekent (zie Folia van maart 2015), zoals educatief materiaal of brochures.
De recente informatie van de maand oktober 2022 houdt rekening met de wijzigingen die ons gemeld werden tot 30 september 2022. De wijzigingen gemeld na deze datum worden in de recente informatie van de maand november opgenome.
Nieuwigheden in de eerste lijn
paracetamol + ibuprofen (Nuralgan® )
Commentaar van het BCFI:
De geringe meerwaarde van de vaste associatie vergeleken met monotherapie moet worden afgewogen tegen het verhoogde risico van toxiciteit, in het bijzonder bij oudere personen en/of risicopatiënten (zie hieronder), en de beperkte flexibiliteit in dosering. Er is ook waakzaamheid geboden voor het risico van overdosering (met toename van ongewenste effecten en intoxicatie) bij toediening van een associatie, vooral wanneer de patiënt zich niet bewust is van de samenstelling ervan (ibuprofen en ook paracetamol) en bijkomende dosissen van één van de componenten inneemt.
Werkzaamheid
De hieronder gerapporteerde gegevens komen uit de studies die in de SKP worden vermeld.
-
Acute postoperatieve tandpijn (n = 735):
-
Eén enkele dosis van 1 tablet van de associatie is doeltreffender dan placebo, paracetamol (500 mg of 1000 mg) of ibuprofen (200 mg).
-
Eén enkele dosis van 2 tabletten is doeltreffender dan placebo, paracetamol (1000 mg) of ibuprofen (400 mg).
-
Eén tablet van de associatie verschilt niet significant van 2 tabletten van de associatie.
-
Op basis van de gerapporteerde gegevens is het niet mogelijk om de klinische relevantie van deze verschillen te beoordelen.
-
-
Chronische kniepijn (n = 892): de behandeling van chronische pijn is niet opgenomen in de indicatie van deze associatie. Deze is niet bedoeld voor een behandeling die langer dan drie dagen duurt (volgens de SKP).
-
Na 10 dagen behandeling met drie innames per dag, zijn twee tabletten (maar niet 1 tablet) van de associatie werkzamer dan paracetamol (1000 mg) (-5,3 volgens de WOMAC-subschaal, van 0 tot 100 mm).
-
Er is geen significant verschil met 1 of 2 tabletten van de associatie, vergeleken met ibuprofen (400 mg).
-
Na 13 weken behandeling met 3 innames per dag, werd met de associatie (1 of 2 tabletten per inname) een statistisch significant verschil gerapporteerd ten opzichte van paracetamol (1000 mg) voor wat betreft de tevredenheid van de patiënten (respectievelijk -0,28 en -0,43, op een 5-puntenschaal van Likert).
-
Hoewel deze verschillen statistisch significant zijn, zijn ze gering in absolute waarde en hun klinische relevantie is niet duidelijk.
-
Veiligheid
-
De contra-indicaties, ongewenste effecten, interacties en voorzorgen bij gebruik zijn vergelijkbaar met die van paracetamol (zie hoofdstuk 8.2.1.) en van de NSAID’s (zie hoofdstuk 9.1.) afzonderlijk.
-
Zoals voor alle geneesmiddelen die NSAID’s bevatten, mag deze associatie niet langer dan enkele dagen gebruikt worden. Ze is dus niet geïndiceerd voor de behandeling van chronische pijn (zie ook 8.1. Medicamenteuze koorts- en pijnbestrijding).
-
Zoals alle NSAID’s moet ibuprofen voorzichtig gebruikt worden bij oudere patiënten omdat de ongewenste effecten frequenter optreden en ernstiger zijn.
-
De dosis paracetamol moet worden verlaagd (500 mg om de 6 uur) in geval van matige tot ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met leverinsufficiëntie. Het gebruik van NSAID’s kan leiden tot verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met nier-, hart- of leverinsufficiëntie, bij patiënten behandeld met diuretica of ACE-inhibitoren en bij oudere personen. Bij deze patiënten moet de dosis zo laag mogelijk blijven en moet de nierfunctie gecontroleerd worden.1
Dosis: 1 tot 2 tabletten per inname, maximum 6 tabletten per dag, niet langer dan drie dagen gebruiken
Kostprijs: 8,45€ voor 18 tabletten, niet terugbetaald op 1 oktober 2022
rimegepant (Vydura®▼)
Commentaar van het BCFI:
Voor wat betreft de acute behandeling van een migraineaanval, zou een bewezen activiteit in geval van onvoldoende respons of contra-indicatie voor triptanen een meerwaarde zijn. Er zijn echter geen specifieke gegevens over de werkzaamheid bij patiënten die onvoldoende reageren op triptanen en er is onvoldoende bewijs bij patiënten bij wie triptanen gecontra-indiceerd zijn. Het gebrek aan gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van de acute behandeling bij patiënten die het product ook profylactisch nemen, valt te betreuren, alsook het gebrek aan vergelijkend onderzoek met andere antimigrainemiddelen.
Wat betreft profylaxe is de indicatie beperkt tot episodische migraine, en de preventieve werkzaamheid op lange termijn is nog niet volledig vastgesteld. Het product is zeer duur en wordt niet terugbetaald (situatie op 1 oktober 2022).
Meer informatie volgt binnenkort in de Folia. In “+ meer info” hieronder rapporteren we enkele gegevens over de werkzaamheid uit het EPAR (European Public Assessment Report) van het Europees Geneesmiddelenagentschap.
- Acute behandeling :
- Drie RCT’s, uitgevoerd bij ongeveer 3.500 patiënten met 2 tot 8 matige tot ernstige migraineaanvallen per maand, tonen aan dat rimegepant werkzamer was dan placebo om de hoofdpijn bij een migraineaanval te verlichten. In de drie RCT’s had gemiddeld 20% van de patiënten die een dosis rimegepant kregen na twee uur geen hoofdpijn meer, versus 12% met placebo.
- Rimegepant was beperkt werkzaam op migrainegeassocieerde symptomen (i.e. fotofobie, fonofobie of misselijkheid): verdwijnen van de symptomen na twee uur bij gemiddeld 36% van de patiënten versus 27% met placebo. Verdwijnen van het voor de patiënt meest hinderlijke symptoom was voldoende om de respons als gunstig te beschouwen.
- De patiënten met een niet-gecontroleerde, onstabiele of recent gediagnosticeerde of ernstige cardiovasculaire aandoening, evenals deze met een diagnose van majeure depressie of psychiatrische stoornissen, waren uitgesloten.
- Er was geen beoordeling bij patiënten met meer dan 8 migraineaanvallen per maand, noch bij patiënten bij wie de migraineaanvallen resistent zijn tegen triptanen of bij wie triptanen gecontra-indiceerd zijn.
- Er zijn momenteel ook geen gegevens versus een actieve comparator.
- De werkzaamheid van rimegepant voor de behandeling van acute migraineaanvallen werd niet aangetoond in placebogecontroleerde omstandigheden bij profylactisch behandelde patiënten.
- Profylaxe :
- Een RCT versus placebo, uitgevoerd bij 747 patiënten, met 4 tot 18 migraineaanvallen per maand, en die ten minste 6 migrainedagen hadden doorgemaakt tijdens de 28 dagen vóór de behandeling, toont aan dat rimegepant, 1 dag op 2 toegediend gedurende 12 weken, werkzaam was in het verminderen van het aantal migrainedagen. De patiënten hadden gemiddeld 4,3 versus 3,5 migrainedagen minder tijdens de weken 9 tot 12 vergeleken met de observatieperiode van 28 dagen.
- Hoewel statistisch significant, is het klinisch voordeel beperkt aangezien het verschil tussen rimegepant en placebo -0,8 migrainedagen bedroeg, wat overeenstemt met minder dan 10% van het aantal migrainedagen tijdens de observatieperiode van 28 dagen (gemiddeld 10,2 dagen met migraineaanvallen).
- De selectiecriteria maakten de inclusie mogelijk van patiënten met episodische en met chronische migraine. De subgroep patiënten met chronische migraine was echter te klein en daardoor was het niet mogelijk om een conclusie te trekken over de werking van de behandeling in deze subgroep. De indicatie in de SKP voor de profylaxe is dus beperkt tot episodische migraine.2
Veiligheid
-
In tegenstelling tot de triptanen is rimegepant niet gecontra-indiceerd bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening en tot op heden zijn er geen meldingen van cardiovasculaire ongewenste effecten. Toch werden de meeste patiënten met een cardiovasculaire contra-indicatie voor triptanen uit de studies over acute werkzaamheid uitgesloten.3
-
Misselijkheid is een frequent ongewenst effect.
-
Overgevoeligheidsreacties, onder meer dyspneu en ernstige rash, kunnen bij 1 op 100 patiënten voorkomen en tot dagen na de toediening optreden. Er werden ernstige vertraagde overgevoeligheidsreacties gerapporteerd.
-
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van rimegepant bij zwangere vrouwen. Het gebruik ervan tijdens de zwangerschap wordt uit voorzorg afgeraden.
-
Interacties: rimegepant is een substraat van CYP3A4 en van P-gp. De gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-inhibitoren of met (matig) krachtige CYP3A4-inductoren wordt niet aangeraden. In geval van gelijktijdig gebruik van matig krachtige CYP3A4-inhibitoren of van krachtige P-gp-inhibitoren moet de inname van een tweede dosis rimegepant binnen de 48 uur vermeden worden (zie Tabel Ic en Tabel Id in Inleiding 6.3.).
-
Bijzondere voorzorgen: rimegepant is niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.2
Dosis
-
acute aanval: 1 dosis indien nodig, op of onder de tong, maximaal 1x/dag .
-
profylaxe: 1 dosis, op of onder de tong, om de twee dagen, maximaal 1 dosis per dag bij gebruik voor een aanval, bovenop de profylactische behandeling.
Kostprijs: 28,75€ per tablet, niet terugbetaald op 1 oktober 2022
aangepast mRNA-COVID-19-vaccin tegen Omicron BA.4-5 (Comirnaty Original/Omicron BA.4-5®▼)
Nieuwigheden in de specialistische geneeskunde
andexanet alfa (Ondexxya®▼)
Andexanet alfa werd klinisch beoordeeld in een studie zonder controlegroep4, waardoor het niet mogelijk is om de werkzaamheid ervan te bevestigen noch de plaats ervan te bepalen ten opzichte van de gebruikelijke behandeling of andere interventies, zowel op vlak van werkzaamheid als van veiligheid (onder meer voor wat betreft het trombo-embolische risico).5-8 De behandeling is zeer duur en niet terugbetaald (situatie op 1 oktober 2022).
- Contra-indicaties: allergie voor hamstereiwitten
- Ongewenste effecten
- De meest frequente tijdens de klinische studie (1-10%): diepe veneuze trombose en longembolie, koorts.
- Bij gezonde vrijwilligers waren de meest frequente ongewenste effecten infusiegerelateerde reacties zoals overmatig blozen, hoest, dyspneu. Een verhoging van de D-dimeren en F1+2 fragmenten van protrombine werd eveneens vastgesteld, zonder optreden van trombotische voorvallen. De eventuele klinische gevolgen hiervan zijn momenteel niet bekend.
- Zwangerschap en borstvoeding
- Het is niet mogelijk om zich uit te spreken over de veiligheid van gebruik tijdens de zwangerschap en de borstvoeding (onvoldoende gegevens).
- Interacties
- Andexanet alfa remt het effect van heparine.
- Bijzondere voorzorgen
- Er werden trombo-embolische voorvallen gemeld tijdens de dagen volgend op de toediening van andexanet alfa gedurende de klinische studie. De antistollingstherapie moet zo snel mogelijk hervat worden. Monitoren op klachten en symptomen van trombose wordt sterk aanbevolen.5
Kostprijs: 13 568€ voor 4 flacons van 200 mg (een volledige behandeling vereist 5 tot 9 flacons: 16 960€ à 30 528€), niet terugbetaald op 1 oktober 2022
Stopzettingen en onderbrekingen van commercialisatie (>1 jaar)
Worden in deze rubriek vermeld
– de stopzettingen van commercialisatie
– de onderbrekingen van commercialisatie (verwachte duur langer dan één jaar)
De tijdelijke onderbrekingen worden hier niet opgenomen, zij worden in het repertorium met dit teken aangeduid :
De lijst van de onbeschikbare geneesmiddelen kan worden geraadpleegd op de website van het FAGG-FarmaStatus.
mesterolon (Proviron® )
Mesterolon (Proviron®), een oraal toegediend androgeen gebruikt bij hypogonadisme, wordt niet meer gecommercialiseerd sinds oktober 2022.
folcodine
De geneesmiddelen die folcodine bevatten zijn sinds 1 oktober 2022 geschorst. Folcodine is het voorwerp van een evaluatieprocedure door het EMA wegens bezorgdheid over een risico van kruisovergevoeligheid met neuromusculaire blokkers (zie Folia augustus 2022). Uit voorzorg vraagt het FAGG de aflevering te schorsen van de specialiteiten die folcodine bevatten (Pholco-Méréprine Mono®), maar ook van de magistrale en officinale bereidingen (zie mededeling van het FAGG, 30/09/22). In geval van niet-productieve hoest is de werkzaamheid van antitussiva nauwelijks onderbouwd, en hun toediening is gecontra-indiceerd bij kinderen onder de 6 jaar. Er is een risico van misbruik en van overmatig gebruik (zie 4.2.1. Antitussiva).
temsirolimus (Torisel®)
Temsirolimus (Torisel®), een proteïnekinase-inhibitor gebruikt bij bepaalde gevorderde niercarcinomen en bepaalde mantelcellymfomen, is niet meer beschikbaar op de Belgische markt sinds oktober 2022.
vitex agnus-castus (Donnafyta Premens®)
Het droog extract van Vitex agnus-castus (Donnafyta Premens ®), dat zonder veel argumenten wordt voorgesteld bij de behandeling van het premenstrueel syndroom, is sinds 1 september 2022 niet meer beschikbaar.
Andere wijzigingen
Medische noodprogramma’s en programma’s voor gebruik in schrijnende gevallen
Voor meer informatie over deze programma’s, zie Folia van december 2019.
-
Durvalumab (Imfinzi®▼), odevixibat (Bylvay®, nog niet gecommercialiseerd) en darolutamide (Nubeqa®) werden door het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) goedgekeurd in het kader van het medisch noodprogramma (medical need). Het medisch noodprogramma voor de associatie elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (Kaftrio®▼) werd gewijzigd.
-
Enfortumab vedotin (Padcev®), avacopan, durvalumab (Imfinzi®) en tremelimumab (Durvalumab® 50 mg/ml en Tremelimumab® 20 mg/ml), nog niet gecommercialiseerd (behalve Imfinzi®), werden goedgekeurd in het kader van het programma voor gebruik in schrijnende gevallen (compassionate use).
-
Informatiedocumenten voor de patiënt en de geïnformeerde toestemming zijn te vinden op de website van het FAGG: durvalumab, odevixibat, darolutamide, elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor, enfortumab vedotin, avacopan, durvalumab + tremelimumab.
Bronnen
Naast de algemene bronnen die het BCFI systematisch raadpleegt (British Medical Journal, New England Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, The Lancet, JAMA, Drug & Therapeutic Bulletin, GeBu, La Revue Prescrire, Australian Prescriber), voor de redactie van de Goed om te weten “Recente Informatie”, worden volgende bronnen geraadpleegd: SKP en evaluatiedossier van het EMA (EPAR) van het product, The Medical Letter, NEJM Journal Watch, de Bulletins d’Information de Pharmacologie.
Specifieke bronnen
1 Nuralgan®-Samenvatting van de Kenmerken van het Product
2 EMA EPAR-Assessment Report Vydura® : https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vydura-epar-public-assessment-report_en.pdf
3 Nieuw geneesmiddel: rimegepant bij migraineaanvallen. Geneesmiddelen Bulletin 2022. 8 (56) : 65-68 doi: 10.35351/gebu.nl.2022.8.15
4 Connolly S.J. et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019; 380:1326-1335. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1814051
5 Ondexxya®- Samenvatting van de Kenmerken van het Product
6 Andexanet alfa for reversing anticoagulation from apixaban and rivaroxaban. Technology appraisal guidance, NICE 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ta697
7 Rev Presc avril 2020. 40(438): 250-253.
8 Med Lett Drugs Ther. 2018 Jun 18;60(1549):99-101
