|
De conclusies van de auteurs van de publicatie van “Study 329” in 2001 over paroxetine bij adolescenten met depressie waren gunstig maar blijken na heranalyse van alle studiegegevens onjuist. Toch blijkt er bij de auteurs, de sponsorende firma en het tijdschrift veel weerstand te bestaan om de oorspronkelijke publicatie terug te trekken. |
Het Goed om te weten-bericht van 18/09/15
Er is aandacht in de pers voor het gebruik van paroxetine, een selectieve serotonine-heropnameremmer, als antidepressivum bij adolescenten. Aanleiding is de publicatie op de website van thebmj van een heranalyse van een studie met paroxetine bij adolescenten met depressie [zie website van thebmj voor de studie, een editoriaal en een commentaar]. De studie was gesponsord door de firma verantwoordelijk voor paroxetine, en werd oorspronkelijk gepubliceerd in 2001. In tegenstelling tot de originele publicatie toont de heranalyse geen gunstig therapeutisch effect van paroxetine ten opzichte van placebo, en is er een verhoogd risico van ernstige psychiatrische effecten (o.a. zelfmoordgedachten). Hetzelfde geldt trouwens voor imipramine dat eveneens in de studie werd onderzocht.
De resultaten van deze studie waren reeds van bij de oorspronkelijke publicatie onderwerp van discussie, en gedurende meerdere jaren werd er voor gepleit – zonder succes evenwel – om de oorspronkelijke publicatie in te trekken. De heranalyse gebeurde door een onafhankelijk onderzoeksteam dat bij de firma voor het vrijgeven van alle studiegegevens had gepleit. Het transparanter maken van gegevens van klinische studies wordt reeds gedurende jaren bepleit door meerdere onderzoeksgroepen [zie Folia april 2015].
In verband met het gebruik van antidepressiva bij kinderen en adolescenten verwijzen we naar de Folia van augustus 2006 en naar het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium, hoofdstuk 10.3. Daar zeggen we het volgende:
“Bij kinderen en adolescenten is voor geen enkel antidepressivum de doeltreffendheid afdoende bewezen; er is daarenboven, vooral bij de start van de behandeling, een verhoogd risico van zelfmoordgedachten en automutilatie gezien [zie Folia augustus 2006].”
Deze resultaten confronteren de wetenschappelijke en medische wereld met een enorm dilemma: meer en meer wenst men gezondheidszorg te baseren op gegevens uit studies via gecontroleerd onderzoek (evidence based medicine) maar deze studies worden soms bewust misleidend geïnterpreteerd. De resultaten van de heranalyse van deze studie, na het bestuderen van alle studiegegevens, bewijst ten volle het belang van toegang te hebben tot alle studiedata voor onafhankelijke onderzoekers. Een wereldwijde campagne, de AllTrial campagne (www.alltrials.net), vraagt om dit afdwingbaar te maken, uit respect voor de wetenschap maar ook voor de patiënten die vrijwillig deelnamen aan die studies.
Bijkomende informatie (16/10/15)
Zoals in bovenstaand “Goed om te weten”-bericht gemeld, is er een belangrijke discrepantie tussen de conclusies van de oorspronkelijke publicatie in 2001 “Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depresssion: a randomized, controlled trial”, de zogenaamde “Study 329”[1], en deze van de heranalyse: “Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescents.”[2]. De heranalyse gebeurde in het kader van hetRestoring Irreversible and Abandoned Trials(RIAT)-initiatief. De publicaties zijn beschikbaar via de website www.study329.org.
Inderdaad toont de heranalyse duidelijk andere resultaten dan de originele publicatie, zowel qua werkzaamheid als qua veiligheid. Door de auteurs van de heranalyse worden meerdere verklaringen naar voren geschoven voor deze discrepantie.
– Werkzaamheid. Voor “Study 329” werden in het studieprotocol twee primaire eindpunten vastgelegd. De auteurs van de originele publicatie stelden dat er ten opzichte van placebo, een statistisch significant verschil is ten gunste van paroxetine voor een van de primaire eindpunten; voor het tweede primaire eindpunt werden geen resultaten gegeven. Bij het in detail bekijken van de publicatie is duidelijk dat er voor het eerste primaire eindpunt geen verschil is, en dus geen superioriteit van paroxetine boven placebo. De secundaire eindpunten die in de originele publicatie worden vermeld, komen niet volledig overeen met deze beschreven in het studieprotocol. De RIAT-onderzoekers konden geen verklaring vinden waarom de secundaire eindpunten post hoc werden gewijzigd. Noch voor de primaire eindpunten, noch voor de secundaire eindpunten zoals beschreven in het studieprotocol, blijkt uit de heranalyse superioriteit van paroxetine.
– Veiligheid. In de originele publicatie werden de ongewenste effecten niet op een optimale manier gecodeerd en werden ze onvolledig gerapporteerd: ongewenste effecten met een incidentie van minder dan 5% werden bijvoorbeeld niet weergegeven. De huidige heranalyse gebeurde volgens een correcte methodologie en met meenemen van alle studiegegevens.
In de commentaar “No correction, no retraction, no apology, no comment: paroxetine trial reanalysis raises questions about institutional responsability”[3] wordt ook gewezen op het feit dat de oorspronkelijke publicatie niet geschreven werd door één van de 22 auteurs, maar door een “ghostwriter”, een professionele “schrijver” niet betrokken bij de studie. Ook financiële belangenconflicten van één van de auteurs werden in de originele publicatie niet vermeld.
Sinds jaren werd de terugtrekking van het artikel van 2001 gevraagd. Dit werd genegeerd door de auteurs en de academische en professionele instellingen waartoe ze behoren, ook door de sponsor en het tijdschrift zelf, niettegenstaande reeds in 2002 twijfels over de rapportering van deze studie waren geuit. Daarenboven was de sponsorende firma GSK reeds in 2012 in de Verenigde Staten veroordeeld tot een boete van 3 miljard dollar, ten dele omwille van “fraudulently promoting paroxetine”, waarbij de discrepantie tussen de door de auteurs geclaimde conclusies van “Study 329” in 2001 en het oordeel van anderen over deze studie een belangrijk element in de veroordeling was.
Een editoriaal “Liberating the data from clinical trials”[4]beklemtoont het belang maar ook de moeilijkheid van dergelijke heranalyses op basis van individuele data.
