De auteurs van een recente Cochrane Review besluiten dat er voor de direct werkende antivirale middelen bij chronische hepatitis C een gebrek is aan gegevens uit gerandomiseerd onderzoek om hun klinische waarde (d.w.z. effect op morbiditeit en mortaliteit op lange termijn) te beoordelen. Er is wel evidentie van een Sustained Virological  Respons (SVR, d.w.z. afwezigheid van de virus in het bloed 24 weken na de antivirale behandeling), maar de klinische relevantie hiervan als intermediair eindpunt wordt door de auteurs van de Cochrane Review in vraag gesteld. Deze conclusie heeft geleid tot controverse waarbij critici argumenteren dat de SVR wel kan gezien worden als voorspeller van een reductie van hepatitis C-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Er is in elk geval nood aan studies die toelaten de invloed van deze medicatie op morbiditeit en mortaliteit correct in te schatten.

Afgelopen jaren zijn nieuwe antivirale moleculen voor de behandeling van chronische hepatitis C beschikbaar gekomen, de zogenaamde “direct werkende antivirale middelen”. Het betreft daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, simeprevir, sofosbuvir en velpatasvir. Ze worden gebruikt in onderlinge associatie of in associatie met andere antivirale middelen zoals bepaalde interferonen en ribavirine [zie Folia september 2014 en maart 2017, en hoofdstuk 11.4.5. in het Repertorium]. Deze middelen zijn zeer duur [zie ook Folia februari 2017] en worden terugbetaald onder bepaalde voorwaarden.

De Cochrane Review

In een recente Cochrane Review1 werd onderzocht wat de evidentie is van een effect van de direct werkende antivirale middelen op de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met chronische hepatitis C. De auteurs van de Cochrane Review besluiten dat de evidentie uit de in de Review geïncludeerde (allemaal gerandomiseerde) studies onvoldoende is om daarover een uitspraak te doen. Er is volgens de auteurs wel consistente evidentie dat de direct werkende antivirale middelen een betere Sustained Virological Respons (SVR) geven (d.w.z. “afwezigheid van de virus in het bloed 24 weken na de antivirale behandeling”) dan placebo of geen interventie, maar de auteurs noemen de klinische relevantie van dit effect “twijfelachtig”: ze stellen dat SVR een “niet-gevalideerd intermediair eindpunt” is, en dat het “niet bewezen is dat afwezigheid van het virus in het bloed ook betekent dat het virus afwezig is in het lichaam, noch dat er daardoor sprake is van minder complicaties of langere overleving”. Daarenboven zijn de auteurs bijzonder kritisch over de kwaliteit van de beschikbare gerandomiseerde studies met deze middelen: de studies zijn alle uitgevoerd op initiatief van de  verantwoordelijke bedrijven, ze zijn kortdurend en ze vertonen alle een hoog risico van bias; de kwaliteit van de evidentie wordt in de Cochrane Review geklasseerd als “zeer laag”.

Reacties in de medische pers

De conclusies van deze Cochrane Review hebben geleid tot controverse, met publicaties in The BMJ en The Lancet2-5. Een aantal experten in het domein van hepatitis C contesteren de conclusies van de Cochrane Review, en stellen dat de SVR wel een valabel intermediair eindpunt is. Deze experten gaan akkoord dat degelijke langetermijnstudies over morbiditeit en mortaliteit ontbreken, en ze beklemtonen dat de in de Cochrane Review geïncludeerde gerandomiseerde studies waren opgezet om de invloed op de SVR te evalueren, en niet om de morbiditeit en mortaliteit te bestuderen, wat langere termijn en grotere aantallen patiënten vereist. Vandaar ook dat men niet kan concluderen dat de medicatie geen invloed heeft op mortaliteit of morbiditeit. Deze experten argumenteren dat de observationele studies consistent een gunstige invloed op morbiditeit of mortaliteit tonen; ze zijn wel akkoord dat er gerandomiseerde studies moeten opgezet worden om deze harde eindpunten degelijk te evalueren.

Commentaar van het BCFI

Het is duidelijk dat de oproep tot klinische studies die toelaten de klinische waarde van deze relatief nieuwe middelen beter te beoordelen, ernstig moet worden genomen. Beleidsmakers, artsen en patiënten hebben recht op degelijk onderzoek, om zo de kosten-batenverhouding van deze dure geneesmiddelen, alsook hun risico-batenverhouding correct te kunnen inschatten.
 

Specifieke bronnen

1 Jakobsen JC, Nielsen EE, Feinberg J, Katakam KK, Fobian K, et al. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. Art. No.: CD012143. (doi: 10.1002/14651858.CD012143.pub2.)
2 Hawkes N. Are new hepatitis C drugs all they’re cracked up to be? (Feature) BMJ 2017;357:j2961 (doi: 10.1136/bmj.j2961)
3 Wiktor SZ en Scott JD.What is the impact of treatment for hepatitis C virus infection? (Comment) The Lancet 2017;390:107-108
4 Doyle JS, Thompson AJ, Higgs P, Stoove M, Dietze PM en Hellard ME. Correspondence. New hepatitis C antiviral treatments eliminate the virus. The Lancet, online op 6 juli 2017 (doi: 10.1016/S0140-6736(17)31817-2)
5 The Hepatitis C Coalition’s response to the Cochrane Review on hepatitis C medicines. Via https://www.bmj.com.gateway.cdlh.be/content/357/bmj.j2961/rapid-responses (30 june 2017)