Twee hypolipemiërende middelen van een nieuwe klasse (de “PCSK9-remmers”) vergund op Europees niveau

Recent was in de media aandacht voor twee nieuwe hypolipemiërende middelen die onlangs vergund zijn op Europees niveau. Het betreft geneesmiddelen die worden toegediend via injectie: alirocumab (Praluent®) en evolocumab (Repatha®). Beide geneesmiddelen zijn monoklonale antilichamen en maken deel uit van een nieuwe geneesmiddelenklasse, de zogenaamde PCSK9-remmers. Deze binden selectief op het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9). Dit is een eiwit dat op zijn beurt bindt aan LDL-receptoren en de afbraak ervan bespoedigt. Doordat de nieuwe monoklonale antilichamen de werking van het PCSK9 tegengaan, leidt dit tot een toename van het aantal LDL-receptoren, en dus tot een daling van de LDL-cholesterolspiegels.

Alirocumab¹ en evolocumab² zijn onderzocht in grootschalige placebogecontroleerde studies bij heterogene populaties: zowel personen met primaire hypercholesterolemie (familiaal of niet-familiaal) als personen met gemengde lipidenstoornissen werden opgenomen. De meerderheid van hen had een verhoogd cardiovasculair risico en werd reeds behandeld met een statine, dat ook werd voortgezet tijdens de studie. Vergeleken met placebo werden met de PCSK9-remmers bijkomende dalingen van het LDL-cholesterol van ongeveer 60% bereikt.

Enkele commentaren

• De momenteel beschikbare studies zijn van korte duur (maximum 1,5 jaar) en hadden enkel intermediaire parameters zoals daling van het LDL-cholesterol als primair eindpunt. Deze studies laten niet toe om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van geneesmiddelen bedoeld voor chronisch gebruik.

• De twee middelen werden enkel vergeleken met placebo, voornamelijk bij patiënten die bovendien behandeld werden met een statine. Er zijn geen vergelijkende studies tussen de PCSK9-remmers en statines, de enige hypolipemiërende middelen waarmee tot nu toe duidelijk bewezen is dat zij morbiditeit en mortaliteit gunstig beïnvloeden.

• Hoewel de LDL-daling die bereikt werd met alirocumab en evolocumab spectaculair is, weten we momenteel niet hoe de invloed op deze intermediaire parameter zich zal vertalen qua invloed op het cardiovasculaire risico. Cardiovasculair lijden is een multifactoriële aandoening met evolutie op lange termijn en een oorzakelijk verband tussen verminderd LDL-cholesterol en verminderd cardiovasculair risico is nooit aangetoond. De resultaten van langetermijnstudies met harde eindpunten (cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit), zullen ten vroegste eind 2017 beschikbaar zijn.

• Een aantal eerder ontwikkelde geneesmiddelen zoals torcetrapib³ of de associatie van nicotinezuur met laropiprant [zie Folia maart 2013] bleken, ondanks een gunstig effect op de cholesterolwaarden, achteraf geassocieerd met ernstige veiligheidsproblemen of zelfs oversterfte.

• Bij een aantal patiënten werd een extreem laag LDL-cholesterol van < 25 mg/dl bereikt. De mogelijke gevolgen hiervan op lange termijn zijn momenteel niet gekend.

• Patiënten behandeld met PCSK9-remmers vertoonden in de beschikbare studies, vergeleken met placebo, vaker myalgie en neurocognitieve stoornissen, waaronder geheugenproblemen. Langetermijngegevens over veiligheid ontbreken echter.

• Er zijn reeds meerdere monoklonale lichamen beschikbaar voor de behandeling van ernstige aandoeningen zoals kanker. Sommige van deze middelen bleken geassocieerd met ernstige ongewenste effecten zoals hematologische stoornissen of neurotoxiciteit.

• De kostprijs van deze nieuwe hypolipemiërende middelen is momenteel nog niet duidelijk. In de Verenigde Staten werd door de producent van alirocumab (Praluent®) een prijs van 13.300 euro per jaar bedongen. Dit is omgerekend ongeveer 40 euro per dag, terwijl de dagelijkse kostprijs van een generisch statine zowat 25 eurocent bedraagt.

Besluit

Met de Europese goedkeuring van deze PSCK9-remmers zullen voor het eerst monoklonale antilichamen ter beschikking komen die niet bestemd zijn voor de aanpak van een ernstige aandoening zoals kanker, maar voor de aanpak van een zeer frequent gevonden risicofactor. Vanuit deze optiek is het belangrijk dat men beschikt over meer gegevens qua werkzaamheid (harde eindpunten) en veiligheid van deze middelen op lange termijn, alvorens veralgemeend gebruik te overwegen. In afwachting van deze gegevens, zowel uit langetermijnstudies met harde eindpunten, als uit farmacovigilantiegegevens, lijkt de plaats van de PSCK9-remmers zeer beperkt en zal vooral overwogen worden bij personen met een zeer hoog cardiovasculair risico zoals patiënten met familiale hypercholesterolemie.