Zeer gering klinisch voordeel van de neuraminidase-inhibitoren bij influenza

In ons Goed om te weten-bericht van 8 april over de neuraminidase-inhibitoren oseltamivir (Tamiflu®) en zanamivir (sinds 2013 niet meer beschikbaar in België) kondigden we aan dat weldra een update van de Cochrane Review van 2012 over het gebruik van deze middelen bij influenza zou verschijnen. Deze update is op 10 april gepubliceerd op de website van de British Medical Journal (BMJ); het gaat om twee systematische reviews (een over oseltamivir, een over zanamivir), samen met bijkomende editorialen en analyse-artikels. Al deze publicaties kunnen vrij geraadpleegd worden via www.bmj.com/tamiflu; de review is ook gepubliceerd in de Cochrane Database of Systematisch Reviews¹. Volgens de auteurs van de Cochrane Review is het nu duidelijk, op basis van alle beschikbare evidentie uit gerandomiseerd onderzoek, dat het klinisch voordeel van osteltamivir en zanamivir bij influenza zeer gering is, en nog beperkter dan wat tevoren werd gedacht. Dit doet vragen rijzen bij de promotionele campagnes en de beleidsbeslissingen rond het aanleggen van stocks en het promoten van Tamiflu® bij de grieppandemie van enkele jaren gelden.

Hierna geven we kort de resultaten van de Cochrane Review voor oseltamivir bij volwassenen. De studies met oseltamavir bij kinderen en de studies met zanamivir toonden zeker geen grotere doeltreffendheid in vergelijking met de studies met oseltamivir bij volwassenen; er waren met zanamivir wel minder ongewenste effecten.

Wat toont de Cochrane Review voor oseltamavir ?

• Bij de behandeling van influenza verkortte oseltamivir, wanneer gestart binnen de 48 uur na optreden van de symptomen, de duur van de symptomen met ongeveer 17 uur ten opzichte van placebo (van 7 dagen naar 6,3 dagen). Dit gebeurde ten koste van een hogere incidentie van nausea en braken; de twee belangrijkste studies wezen ook op een dosisafhankelijke toename van het risico van psychiatrische ongewenste effecten. Er werd geen effect gezien op het risico van hospitalisatie, van complicaties zoals bronchitis, otitis of pneumonie, en van overlijden.

• Bij de profylaxe van influenza verminderde oseltamivir het risico van symptomatische influenza met ongeveer de helft (van ongeveer 6% naar ongeveer 3%). Oseltamivir had geen effect op de virale transmissie. Bij gebruik in de profylaxe was er een verhoogd risico van psychiatrische ongewenste effecten, hoofdpijn, nausea en nierstoornissen.

Nog enkele commentaren

• De auteurs van de Cochrane Review hebben voor de eerste keer een analyse van de neuraminidase-inhibitoren kunnen uitvoeren op basis van alle beschikbare gegevens uit gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, in plaats van gebruik te maken van de beperkte gegevens uit de gepubliceerde studies. Het is pas na jarenlang aandringen door de Cochrane Collaboration en de BMJ dat alle data door de fabrikanten zijn vrijgegeven.

• De resultaten van de hier besproken Cochrane Review staan in schril contrast met de resultaten van de meta-analyse over het gebruik van de neuraminidase-inhibitoren tijdens de grieppandemie, besproken in ons Goed om te weten-bericht van 8 april. Deze laatste steunde louter op observationele gegevens verzameld tijdens de grieppandemie en is methodologisch fel bekritiseerbaar.

• In de hier besproken Cochrane Review werden enkel gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies geïncludeerd. Ook deze studies geven niet op alle onderzoeksvragen een antwoord; gegevens over influenzacomplicaties bijvoorbeeld waren vaak geen primair eindpunt, en de verzameling van de gegevens over complicaties of over ongewenste effecten gebeurde niet consequent en systematisch.

• Het is duidelijk dat door het gebrek aan transparantie en door het niet ter beschikking stellen van alle onderzoeksgegevens aan onafhankelijke onderzoekers zoals deze van de Cochrane Collaboration, jarenlang de doeltreffendheid van de neuraminidase-inhibitoren is overschat, en de ongewenste effecten van oseltamivir onderschat. Slechts door analyse van de volledige onderzoeksgegevens uit gerandomiseerd onderzoek kan een duidelijk beeld worden gegeven van het nut van deze middelen en van geneesmiddelen in het algemeen. Deze Cochane Review zal zeker het debat over transparantie en het openbaar maken van de originele studiegegevens doen oplaaien, een discussie die ook bij het European Medicines Agency (EMA) en de Europese Commissie lopende is.